Johan Leysen begon zijn carrière als acteur in Belgische en Nederlandse theaters. Hij verscheen in verschillende films en ontmoette Jean-Luc Godard in 1983, die hem als professor castte in zijn film 'Je vous salue, Marie'. In 1998 won hij het Gouden Kalf voor Beste Acteur voor zijn rol in de film 'Felice...Felice...'. Daarna speelde hij onder meer in de film 'The American' (2010) en in 'Le tout nouveau Testament' (2015) en ondertussen bleef hij zich ook engageren voor het theater. Vanaf 2022 speelt hij in de voorstelling Zeg aan de kinderen dat wij niet deugen, een productie van het Toneelhuis en Behoud de Begeerte met en rondom het werk van de dichter Leonard Nolens.